Гигиенические критерии состояния окружающей среды для полихлорированных бифенилов и терфенилов

6. МЕТАБОЛИЗМ

6.1 Всасывание

Эксперименты, проведенные Vos и Beems (1971), которые наносили различные коммерческие препараты ПХБФ на кожу кроликов с целью изучения их системного действия (см. раздел 7.1.1.4), показали, что ПХБФ могут проникать через кожу. Первые случаи отравлений при профессиональном воздействии, вероятно, зависели от комбинации всасывания через кожу и ингаляции ПХБФ. Экспериментальные исследования на крысах, проведенные Benthe и др. (1972а), показали, что аэрозоль, содержащий Арохлор 1242 (размеры частиц. 0,5-3,0 мкм), быстро поглощается легкими.

Хотя принято считать, что попадание ПХБФ в водные пищевые цепи происходит благодаря поеданию планктона рыбами, водные организмы могут также абсорбировать ПХБФ растворенные в окружающей воде, главным образом через жабры (см. раздел 4.3). Икра семги также может абсорбировать ПХБФ из воды (Johnasson et al., 1970); Sodergren и Svensson (1973) пришли к заключению, что личинки мухи-поденки могут поглощать ПХБФ из воды через жабры и через наружный покров.

Недавние работы, проведенные с изомерами хлоробифенила, скармливаемыми грызунам в дозах до 100 мг/кг массы тела в случае низкохлорированных соединений и 6 мг/кг г, случае высокохлорированных соединений, показали, что 90% соединений всасывается очень быстро (Albro и Fishbein, 1972; Berlin et al., 1973; Melvas и Brandt, 1973). Холестирамин _ основная анионобменная смола - оказалась способной препятствовать всасыванию препарата КС 400 из кишечника, что было показано на мышах (Tanaka и Araki, 1974). Было показано, что ПХТФ всасывается из кишечника (Sosa-Lucero, 1973), но очень мало что известно относительно скорости такого всасывания.

6.2 Распределение ПХБФ в тканях

Grant и др. (1971а) показали, что через 4 дня после скармливания 500 мг/кг Арохлора 1254 крысам концентрация ПХБФ в жировой ткани, печени и мозге этих животных составляла соответственно 996, 116 и 40 мг/кг. Аналогичные результаты, показывающие, что самая высокая концентрация ПХБФ создается в жировой ткани, были получены на крысах, которым давался Арохлор 1254 с пищей (Curley et al., 1971), на диких кабанах (Platonow et al., 1972), на коровах (Plato-now и Chen, 1973) и на голубях и перепелках (Bailey и Bunyan, 1972). В экспериментах Curley и др. (1971) при включении ПХБФ в рацион крыс концентрации ПХБФ в тканях вначале быстро возрастали, а затем медленно увеличивались. Grant et al. (1974) кормили крыс пищей, содержавшей Арохлор 1254 в концентрации 0,2, 20 и 100 мг/кг в течение 8 мес; за это время концентрация ПХБФ в тканях достигла устойчивого уровня, который, однако, зависел от поглощаемой дозы (табл. 6).

Таблица 6. Распределение ПХБФ в тканях крыс (мг/кг массы тела), получавших с кормом Арохлор 1254 (Grant et al., 1974), Арохлор 1241 или Арохлор 1016 (Burse et al., 1974) в концентрации 100 мг/кг около 6 мес

Аналогичные данные о распределении Арохлора 1016 и 1242 в тканях были получены Burse и др. (1974), а о распределении Канехлора 400 - Yoshimura и др. (1971). Отложение ПХБФ в тканях в общем зависит от содержания в них жира (раздел 5.4.2). Так, остаточные количества ПХБФ в форели, получавшей Арохлор 1254 с кормом в концентрации 15 мг/кг, стабилизировались через 16 нед, в то время как абсолютное их содержание продолжало возрастать по мере роста рыбы (Lieb et al., 1974).

Более подробная информация о распределении ПХБФ и их метаболитов в тканях была получена при использовании чистых соединений, меченных 14С, с помощью как авторадиографии всего тела, так и подсчета радиоактивных импульсов в образцах тканей. Berlin и др. (1975) продемонстрировали, что после скармливания мышам единичной дозы 2,5,2',4',5'-пента-хлорбифенила, меченного 14С, радиоактивность быстро обнаруживалась в кровяном русле и затем распределялась в тканях, главным образом в печени, почках, легких и надпочечниках. Радиоактивность жировой ткани увеличивалась, достигая максимума в течение 4-24 ч. В большинстве других тканей радиоактивность после введения дозы препарата быстро снижалась при наличии, однако, у него специфического сродства к коже, легочному эпителию и тканям некоторых желез. Вскоре после введения препарата радиоактивностьпоявлялась в желчи и выделялась с фекалиями. Подобные результаты были получены Melvas и Brandt (1973) с 2,4,2',4' тетрахлорбифенилом на мышах и с 2,4,2',3'- и 2,4,3',4'-тетрахлорбифенилами на перепелках; в опытах на мышах они обнаружили высокое сродство препарата к коре надпочечников, желтому телу и тканям некоторых желез; в опытах на перепелках радиоактивность яичного желтка была высокой и превышала радиоактивность жировой ткани. Brandt и U11-berg (неопубликованный доклад, 1973) обнаружили аналогичную картину после введения гекса- и октахлорбифенилов мышам.

6.3 Распределение ПХТФ в тканях

Рацион, содержавший Арохлор 5460 в концентрации 10, 100 и 1000 мг/кг, скармливали крысам в течение 7 дней (Sosa-Lucero et al., 1973). В табл. 7 показано распределение ПХТФ в тканях крыс, получавших с кормом Арохлор 5460 в дозе 100 мг/кг массы тела, а также получающих с кормом Арохлор 1254 в дозе 10 мг/кг массы тела (Curley et al., 1971). После перорального введения Арохлора 5460 треске содержание ПХТФ в печени, судя по влажной массе, было в 100 раз большим, чем в мышцах (Addison et al., 1972). Аналогичное соотношение для содержания ПХБФ в треске было найдено Jensen и др. (1973).

6.4 Проникновение через плаценту

Арохлоры 1221 и 1254 оказались способными проникать через плаценту при скармливании их самкам кроликов в период беременности. Концентрация ПХБФ в тканях плода зависела от дозы и была гораздо меньше при использовании Арохлора 1221 по сравнению с Арохлором 1254; при применении последнего концентрация ПХБФ в печени плода была более высокой, чем в материнской печени (Grant et al., 1971).Curley и др. (1973) обнаружили проникновение Арохлора 1254 через плаценту крыс. Platonow и Chen показали, что ПХБФ в почках плода у коровы, получавшей Арохлор 1254, было большим, чем у матери. Проникновение через плаценту полихлорированных бифенилов было также описано у мышей (Berlin et al., 1975; Melvas и Brandt, 1973; Brandt if Ullberg, неопубликованный доклад, 1973).

У человека концентрация ПХБФ в пуповинной крови составляла около 25% их концентрации в крови матери (Takijet al., 1973). Проникновение ПХБФ через плаценту наблюдалось также у пациентов с болезнью Юшо (Tsukamoto et al 1969).

Иформация, асающаяся проникновения через плаценту ПХТФ, отсутствует.

6.5 Выведение из организма

6.5.1 Молоко

Saschenbrecker и др. (1972) показали, что после скармливания Арохлора 1254 в концентрации 10 и 100 мг/кг коровам уровни ПХБФ, равные 6,27 и 74,5 мг/л соответственно, появлялись в молоке спустя 24 ч. Указанные уровни уменьшались более чем наполовину в течение 3 дней, но следовые количества оставались даже через 50 дней. У коров, ежедневно получавших 200 мг Арохлора 1254, через 10 дней наблюдались устойчивые концентрации ПХБФ, составлявшие 61 мг/кг в жире молока и 42 мг/кг в жировой ткани тела (Fries et al., 1973). ПХБФ, содержавшиеся в молоке, сохранялись при переработке молока в молочные продукты, находясь главным образом в молочном жире (Platonow et al., 1971). ПХБФ также были найдены в грудном молоке (см. раздел 5.5.5.3).

6.5.2 Яйца

В ходе нескольких исследований было обнаружено высокое содержание ПХБФ в яйцах морских птиц (Risenrough и de Lappe, 1972). Был описан случай, в котором содержание ПХБФ в корме было настолько высоким, что оказалось токсичным для кур и снизило вылупляемость яиц, которые содержали остаточные количества ПХБФ (Pichirallo, 1971). В лабораторных исследованиях Scott и др. (1975) скармливали Арохлор 1248 курам в концентрациях 0,05, 1,0, 10 и 20 мг/кг. По прошествии 8 нед уровень ПХБФ в яйцах составлял соответственно 0,022, 0,41, 3,1 и 7,0 мг/кг. Jensen и Sundstrom (1974) показали, что 33% вводимой перепелкам с кормом дозы 2,4,5,2',4',5'-гексахлорбифенила выводилось из организма с яйцами Е течение 10 дней; яйца оказались также главным путем удаления ПХБФ из организма фазанов (Dahlgren et al., 1971).

6.5.3 Моча и кал

Все исследователи соглашаются, что в моче животных, подвергнутых специфическому экспериментальному воздействию, могут быть обнаружены только следы ПХБФ и что фекальные массы являются главным путем выведения этих веществ из организма. Когда анализ кала ограничивается определением неизмененных ПХБФ, попытка восстановить дозу, полученную с пищей, является весьма несовершенной; у диких кабанов, получавших однократно или повторно Арохлор 1254, не более 16% полученной дозы было обнаружено в кале и менее 1% в моче (Platonow 1972). Лучшие результаты были получены с ПХБФ, меченными радиоактивными изотопами. Yoshimura et al. (1971) обнаружили 70% активности дозы Канехлора 200, меченного тритием, в фекальных массах и 2% в моче по прошествии 4-недельного периода. Berlin и др. (1974, 1975) обнаружили более 70% активности дозы пента- и гексахлорбифенилов, меченных 14С, в фекалиях и менее 2% в моче; большая часть ПХБФ, выделенных с фекалиями, состояла из их метаболитов (см. раздел 6.6.1). Подобные результаты были получены Melvas и Brandt (1973) с тетрахлор-бифенилами.

6.6 Биотрансформация

6.6.1 Метаболическое разложение

Большинство исследователей, изучавших распределение ПХБФ в тканях коммерческих смесей, отмечали относительное снижение пиков с более коротким временем задержки на газожидкостных хроматограммах, соответствующих менее хлорированным бифенилам. Это было подтверждено на крысах (Grant et al., 1971a; Curley et al., 1971), кроликах (Gran et al., 1971b), коровах (Platonow и Chen, 1973), голубях и перепелках (Koeman et al., 1969); Bailey и Bunyan, 1972). Образцы тканей, полученных от животных и человека (см. табл. 3, с. 22), в которые ПХБФ попали из окружающей среды, показали при анализе картину пиков, характерную для смесей ПХБФ, хлорированных более чем на 50%, хотя большинство выпускаемых препаратов содержит 42% хлора или менее. Это навело на мысль, что "скорость" метаболического наступления на ПХБФ уменьшается по мере увеличения содержания хлора в соединениях. Изучение отдельных ПХБФ, с 1,2,4 или 5 атомами хлора показало, что эти соединения более быстро выводятся в виде метаболитов с фекалиями млекопитающих и птиц и остаются на более короткое время в жировой ткани, чем большинство ПХБФ с 6 и более атомами хлора (Berlin et al., 1975; Hutzinger et al., 1972 a; Melvas и Brandt, 1973; Brandt и Ullberg, неопубликованный доклад, 1973). См. также раздел 6.6.2.

Скармливание крысам Арохлора 1016 или 1242 в концентрации 10 мг/гк приводит к тому, что примерно через 4 мес концентрация обоих препаратов в жировой ткани достигает настоящего уровня. При сравнении опытных газовых хрома-тограмм с хроматограммами стандартных смесей ПХБФ отмечалась разница в результатах газожидкостной хроматографии проб, сводящаяся к исчезновению пиков с коротким временем задержки. После прекращения экспозиции к ПХБФ основная часть ПХБФ выводилась из организма в течение 4 мес. Однако 20% общего содержания ПХБФ в Арохлоре 1242 в виде комплекса соединений с большим временем задержки оставалась в организме и по прошествии 6 мес, а 10% ПХБФ Арохлора 1016 в виде комплекса соединений с большим временем задержки присутствовало в жировой ткани по прошествии 5 мес (Burse et al., 1974).

Выделение монооксиметаболитов ЗДЗ'Д'-тетрахлорбифени-ла и 2,4,3',4'-тетрахлорбифенила (введенных перорально) было продемонстрировано на крысах Yoshimura и Yamamoto (1973), Yoshimura и др. (1973), Yamamoto и Yoshimura (1973), Yoshimura и Yamamoto (1974) и Yoshimura и др. (1974). Они показали, что метаболитами первого изомера являлись 2-окси- и 5-оксисоединения, в то время как метаболитами второго изомера являлись 5-окси- и 3-оксисоединения. Все метаболиты выделялись в свободном состоянии с желчью, причем в желчи не было обнаружено исходных изомеров. Yoshimura и Yamamoto (1975) обнаружили, что неизмененный 2,4,3',4-тетрахлорбифенил выделялся через кишечник, когда его вводили внутривенно крысам с перевязанным желчным протоком, однако этим путем выводились только сами изомеры, но не их метаболиты.

Hutzinger и др. (1972 а) продемонстрировали присутствие оксидированных производных моно-, ди- и тетрабифенилов в выделениях мышей и голубей, но не у форели, и были не в состоянии обнаружить оксидированный 2,4,5,2',4/,5'-гекса-хлорбифенил. Berlin и др. (1975) выделили оксипроизводное 2,5,2',4',5'-пентахлорбифенила из мышиных фекалий, a Jensen и Sandstrom (1975) показали, что, хотя 2,4,5,2/,4/,5'-гексахлорбифенил выделяется очень медленно, одно из его окси-производных может быть обнаружено в фекалиях крыс. Hutzinger и др. (1974), однако, показали, что это соединение было также дехлорировано в организме кролика и выделено в виде оксипроизводного пентахлорбифенила. Gardner и др. (1973) обнаружили оксиметаболиты в моче кроликов, которым скармливали 2,5,2',5'-тетрахлорбифенил вместе с дигидрооксипроизводными, что они рассматривали как свидетельство образования промежуточного ареноксида (эпоксида) (см. раздел 6.5.3). Jansson и др. (1975) удалось идентифицировать до 26 моно- и дигидроксилированных метаболитов ПХБФ в желчи и фекалиях серого тюленя и балтийской кайры.

Данных о биотрансформации ПХТФ очень мало. Addison и др. (1972), используя газожидкостную хроматографию, отметили наличие компонентов ПХТФ с более коротким временем задержки в выделениях трески, которой скармливали Арохлор 5460; подобная картина наблюдалась при исследовании фекалиев крыс после скармливания им Арохлора 5460 Sosa-Lucero et al., 1973).

6.6.2 Влияние химической структуры на задержку в организме

В то время как каждый из компонентов смесей ПХБФ имеет различные типы задержки и удаления из организма у представителей различных видов, определение биологических периодов полураспада ПХБФ в тканях способствовало получению полезной информации. Bailey и Bunjan (1972) показали, что период полураспада ПХБФ в жировой ткани перепелок и голубей после прекращения скармливания Арохлора 1242 или Арохлора 1254 равен 50 и 125 дням соответственно. Период полураспада около 200 дней был зарегистрирован в жировой ткани мышей после скармливания последним Арохлора 1254 (Grant et al., 1974). Berlin et al. (1975) отметили, что у мышей, которым скармливали пентахлорбифенил, вначале наблюдалось весьма быстрое выведение, в то время, как уровень ПХБФ в печени оставался высоким, за чем следовало замедление выведения из организма тогда, когда большая часть ПХБФ находилась в жировой ткани. Представляется вероятным, что мобилизация ПХБФ из жировой ткани и, следовательно, их период полураспада в организме зависит от скорости метаболизма. Berlin и др. (1974) проверяли гипотезу о том, что способность ПХБФ легко распадаться с периодом полураспада в несколько дней зависит от присутствия в молекуле двух смежных незамещенных атомов углерода в большей степени, чем от числа атомов хлора, хотя само присутствие подобных незамещенных пар зависит в; большой мере от степени хлорирования. Они пришли к заключению, что эта гипотеза, вероятно, применима к незамещенным парам в положениях 3 и 4, но что в положениях 2 и 3 их подверженность метаболическому распаду находится под влиянием присутствия атомов ортохлора в кольцевом мостике.

Jensen и Sundstrom (1974) показали, что время задержки ПХБФ в жировой ткани человека также зависит от замещения атомами ортохлора (табл. 3, с. 22).